Sensorik
PAT und intelligente Fabriken?
Die Initiative Process Analytical Technologies (PAT) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) treibt eine Revolution in der Bioproduktionsindustrie voran. Mit Innovationen bei der Konnektivität und neuen Messprinzipien erleichtert Hamilton die Implementierung von PAT und ebnet den Weg für die intelligente Fabrik der Zukunft.
Process Analytical Technologies (PAT) ist eine von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) veröffentlichte Initiative, die darauf abzielt, Maßnahmen zu ergreifen, mit denen Bioproduktionsanlagen ihre Prozesse durch die Einführung von Prozesskontrollstrategien optimieren können, die Abweichungen minimieren, indem sie die Zuverlässigkeit, Reproduzierbarkeit und Kosteneffizienz der Prozesse während der Produktion verbessern. PAT sind die Bausteine zur Gewährleistung einer zuverlässigen Entwicklung, Produktion und Qualitätssicherung von Biomolekülen, die in der biopharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Darüber hinaus fördert PAT die Innovation in diesen Branchen, indem sie die Prozesskosten senkt, die Ausbeute erhöht und die Produkteinführungszeit verkürzt.
Um dies zu erreichen, müssen die Anwender von PAT einen Quality-by-Design (QbD)-Ansatz verfolgen, der sicherstellt, dass die Produktqualität während der gesamten Produktion überprüft und aufrechterhalten wird. Um diesen Ansatz zu verwirklichen, muss der Hersteller Produktwissen erwerben/verfügen (das Produkt selbst kennen, Produktqualitätsattribute (PQAs, physikalische, chemische, biologische oder mikrobiologische Eigenschaften oder Merkmale, die innerhalb eines geeigneten Grenzwerts, Bereichs oder einer Verteilung liegen sollten, um die gewünschte Produktqualität zu gewährleisten)) und Prozessverständnis (verstehen, wie jede Komponente und jeder Schritt des Produktionsprozesses die Qualität des Endprodukts beeinflussen kann, Prozessleistungsindikatoren (KPIs, eine Metrik für den Status jedes Produktionsschritts, z. B., Zelldichte) und kritische Prozessparameter (CPPs, ein Prozessparameter, dessen Variabilität sich auf ein kritisches Qualitätsmerkmal auswirkt, z. B. pH, gelöstes CO2, gelöster O2, Temperatur).
PAT kann mit verschiedenen Methoden gemessen werden, wie in Abbildung 1 dargestellt. Inline-Messungen (und bis zu einem gewissen Grad auch Online-Messungen) sind die bevorzugte Wahl für PAT-Initiativen, da sie eine direkte Überwachung der Prozesse in Echtzeit für eine datengesteuerte Anpassung der kritischen Prozessparameter ermöglichen. Obwohl sie anfangs höhere Kosten verursachen können (im Vergleich zu At-Line- und Off-Line-Messungen), wird dies schnell durch die geringeren Betriebskosten ausgeglichen, wenn wir die geringeren Ausfallzeiten (und den damit verbundenen Verlust teurer Ressourcen und Produkte) aufgrund der kontinuierlichen, direkten Überwachung der Prozesse berücksichtigen. Und wenn wir an die Implementierung von Automatisierung denken (nur möglich mit Inline- und modifizierten Online-Messungen), sind weitere Kostensenkungen möglich aufgrund der Redundanz von Personal und manueller Handhabung und Analyse, zusätzlich zur Steigerung der Effizienz von Prozessen durch die Verringerung der Häufigkeit von Prozessverzögerungen und Stillstandszeiten.
Innovationen bei der Konnektivität
Seit die Glas-pH-Sensoren von Hamilton 1989 auf den Markt kamen, bestehen unsere traditionellen (analogen) Messschleifen am Bioreaktor in der Regel aus drahtgebundenen Verbindungen zwischen Sensoren und Transmittern, die empfindliche Rohmesswerte weitergeben (nA im Fall von gelöstem Sauerstoff (DO) und mV im Fall von pH), und weiteren physischen, drahtgebundenen Verbindungen zwischen Transmittern und dem Prozesssteuerungssystem, die robuste 4-20-mA-Signale weitergeben. In herkömmlichen analogen Kreisläufen muss jeder Sensor an einen speziellen Messumformer angeschlossen und kalibriert werden, der einen bestimmten Parameter misst (z. B. werden pH-Sensoren an einen Messumformer angeschlossen und kalibriert, der von den Sensoren zur Messung des Sauerstoffgehalts getrennt ist), weshalb bei Bioreaktoren, die mehrere Parameter messen, mehrere Messumformer erforderlich sind. Für die meisten Produktionsbereiche und Labors ist dies aufgrund des Platzbedarfs für die Transmitter und Kabel sowie der Wartung und Kalibrierung mehrerer diskreter Schleifen ein Nachteil.
Die Zukunft der Messdatenintegration
Zusätzlich zu den Innovationen im Bereich der Konnektivität konzentriert sich Hamilton auf Innovationen bei den Messprinzipien für CPPs. Die Einführung der optischen Sauerstoffsensoren revolutionierte den Sauerstoffgehalt, und das Aufkommen der Intelligent Sensor"-Technologien im Jahr 2010 durch die Integration von Mikrotransmittern und optionalen drahtlosen Arc"-Adaptern revolutionierte die Inline-Datenerfassung, -übertragung und -analyse für diese CPPs. In Arc-Systemen können verschiedene Parameter gemessen, umgewandelt, kompensiert und über ein robustes digitales Signal an ein einziges Gerät übertragen werden (Abbildung 2). Darüber hinaus können zusätzliche Daten wie Temperatur, Datenqualität, Sensorzustand und Sensorlebensdauer aufgezeichnet werden, was eine zusätzliche Rückverfolgbarkeit der Messungen im Rahmen der Qualitätskontrolle ermöglicht, was für die Einhaltung von Vorschriften und die Dokumentation wichtig ist.
Diese Innovationen in der Sensortechnologie ebneten den Weg für eine Vereinfachung der Arbeitsabläufe. Nehmen wir einen wesentlichen Parameter für die vor- und nachgelagerte Bioprozesstechnik: den pH-Wert. Im Vergleich zu intelligenten Sensoren sind während der gesamten Lebensdauer eines analogen Sensors mehrere Wartungs-, Kalibrierungs- und Diagnoseschritte erforderlich. Darüber hinaus minimieren der automatisierte Ablauf dieser Prozesse und die Selbstdiagnose intelligenter Sensoren den Personaleinsatz und die damit verbundenen Verzögerungen und Kosten, während gleichzeitig die Prozessleistung und -effizienz gesteigert werden.
Die Messung wichtiger Leistungsindikatoren wie z. B. der Zelldichte ist für die Bestimmung der Prozessleistung nützlich. Kapazitätssensoren messen selektiv nur lebensfähige (lebende) Zellen, indem sie ein elektrisches Wechselfeld anlegen, das intakte Zellmembranen polarisiert. Jede Zelle wird bei einer bestimmten Frequenz polarisiert, die von der Größe und Morphologie der Zelle abhängt (je nach Zelltyp und Wachstums- und Entwicklungsstadium), so dass die Analyse von Zellen bei verschiedenen Frequenzen tiefere Einblicke in den Zustand der Zellen ermöglichen kann. Die Incyte-Kapazitätssonde von Hamilton verwendet 17 Frequenzen zwischen 300 kHz und 10 MHz (von niedriger bis hoher Frequenz), was zusätzliche Einblicke in die Prozesse ermöglicht. Auch Offline-Geräte liefern ähnliche Informationen wie Kreisform, Zellgröße, Zellgrößenverteilung und sogar Lebensfähigkeit.
Der Weg zu intelligenten Fabriken
Angesichts der Fülle an Prozess- und Sensordaten, die mithilfe moderner digitaler intelligenter Sensoren zur Verfügung stehen, ist die Frage, welche Daten wie analysiert und verarbeitet werden, von zentraler Bedeutung für das Verständnis des wahren Werts der erfassten Daten und dafür, wie sie zur Optimierung der Produktionsprozesse beitragen können. Die Anwendung von Data-Science-Ansätzen wird datengesteuerte Eingriffe in die Prozesse ermöglichen, um die Prozesseffizienz und Produktivität für die Smart Factories der Zukunft zu verbessern.